Vialegis
Vialegis
OMD
Recherche
Newsletter
 |
Les médicaments de thérapie innovantePar Nicolas Herbatschek et Didier PutzeysLundi 19.12.05 |
Avec le développement de la biotechnologie, la recherche médicale a connu une croissance remarquable. Les essais cliniques destinés à tester de nouveaux traitements notamment contre le cancer ou les maladies héréditaires se multiplient, de même que les médicaments qui atteignent peu à peu le stade de la commercialisation. L’agence européenne pour les médicaments (« EMEA ») va ainsi prochainement donner son avis sur la commercialisation du premier médicament développé à partir d’un animal transgénique, l’ATryn®. Il s’agit d’une protéine humaine produite dans le lait de chèvre dont le patrimoine génétique a été modifié à cette fin.
Parmi les différents domaines rendus possibles par la biotechnologie, les médicaments de thérapie génique, cellulaire et tissulaire font l’objet d’une attention particulière. Le chiffre d’affaires du marché de ces médicaments devrait, selon la Commission européenne, passer de 60 millions d’euro à près de 100 milliards d’euro.
Actuellement traités juridiquement comme des médicaments traditionnels, la Commission européenne a décidé, en raison de la spécificité de ce type de médicaments, de proposer un régime particulier de mise sur le marché, de surveillance et de pharmacovigilance. Il faut en effet encourager leur production en tenant compte de leur complexité et du peu d’expertise et d’information sur leur efficacité et leur sécurité dont on dispose à l’heure actuelle.
Un projet de règlement européen (1) vient ainsi d’être proposé au Parlement européen et au Conseil européen à ce sujet qui a déjà été bien accepté par les différentes associations intéressées (association de patients, de médecins, d’entreprises, ONG, … ) ; son entrée en vigueur est prévue fin 2007.
Les objectifs de la Commission européenne sont :
- d’uniformiser la mise sur le marché de ces médicaments dans toute l’Union européenne,
- d’assurer la sécurité juridique dans ce domaine tout en laissant la possibilité d’adapter la réglementation à l’évolution de la recherche médicale,
- d’assurer un haut degré de protection de la santé des patients européens,
- d’assurer la compétitivité des entreprises européennes actives dans ce domaine.
L’autorisation de mise sur le marché de ces médicaments est accordée par le biais d’une procédure centralisée au niveau européen. L’EMEA est assistée pour l’occasion par un comité spécialisé nouvellement créé.
Les principes généraux à suivre sont définis par le règlement européen. Comme il est désormais d’usage en droit pharmaceutique, ces principes sont précisés par des normes techniques (telles que la définition de thérapie tissulaire) et des lignes directrices adaptables au développement scientifique plus rapidement que la modification d’un règlement européen.
Le règlement impose enfin un emballage adapté ainsi que de nouvelles obligations post-marketing, telles qu’une nouvelle notice pour le patient et surtout un système de traçabilité, la gestion à long terme du patient et des mesures de gestion des risques.
I. Champ d’application
Le Règlement européen en projet couvre l’autorisation de mise sur le marché, la surveillance et la pharmacovigilance en ce qui concerne les médicaments de thérapie génique, cellulaire somatique et tissulaire.
Comme la réglementation générale en matière de médicament (2) , cette réglementation ne porte que dans la mesure où intervient un processus industriel (3) , ce qui exclut par exemple les médicaments préparés entièrement et utilisés dans un hôpital selon une prescription médicale destinée à un patient déterminé.
On notera qu’à défaut de consensus au sujet de la recherche portant sur les cellules souches embryonnaires, le Règlement européen ne règle pas cette matière qui est laissée à l’appréciation de chaque état membre.
1. Thérapie génique
Un médicament de thérapie génique (4) est un « produit obtenu par un ensemble de procédés de fabrication visant un transfert, in vivo ou ex vivo, d’un gène prophylactique, diagnostique ou thérapeutique (à savoir un morceau d’acide nucléique), vers des cellules humaines/animales et son expression consécutive in vivo. Le transfert de gène implique un système d’expression contenu dans un système d’administration appelé vecteur, qui peut être d’originale virale ou non-virale. Ce vecteur peut aussi être inclus dans une cellule humaine ou animale ».
Le gène thérapeutique va être transmis par un vecteur (tel un virus) à la cellule cible soit après avoir extrait celle-ci d’un corps pour ensuite la réintroduire dans un organisme (transfert ex vivo), soit en l’injectant directement dans la circulation sanguine (transfert in vivo).
Ces médicaments peuvent traiter des patients en utilisant leurs propres cellules (cellules dites « autologues »), celles d’une autre personne (cellules dites « allogéniques »), voire celles d’un animal (cellules dites « xénogéniques »).
La recherche en matière de thérapie génique couvre notamment le traitement des maladies héréditaires et du cancer (par exemple : intégrer dans les cellules cancéreuses des gènes codant des protéines qui stimulent le système immunitaire pour que ce dernier détruise les cellules tumorales), mais également la maladie de Parkinson ou les déficiences cardiovasculaires.
2. Thérapie cellulaire somatique
On entend par médicaments de thérapie cellulaire somatique « les cellules vivantes somatiques autologues (émanant du patient lui-même), allogéniques (provenant d’un autre être humain) ou xénogéniques (provenant d’animaux) utilisées chez l’homme, dont les caractéristiques biologiques ont été sensiblement modifiées sous l’effet de leur manipulation pour obtenir un effet thérapeutique, diagnostique ou préventif s’exerçant par des moyens métaboliques, pharmacologiques et immunologiques. Cette manipulation inclut l’expansion ou l’activation de populations cellulaires autologues ex vivo (par exemple l’immunothérapie adoptive), l’utilisation de cellule allogéniques et xénogéniques associées à des dispositifs médicaux utilisés ex vivo ou in vivo (micro-capsules, matrices complexes, biodégradables ou non). » (5) .
Des cellules prélevées chez le patient lui-même, un autre être humain ou un animal sont ainsi manipulées notamment pour modifier leurs propriétés (immunologique ou autre), ou en créer de nouvelles.
Ce type de thérapie est notamment destiné à traiter des maladies dégénératives telles que la maladie de Parkinson, Alzheimer ou l’arthrite.
3. Thérapie tissulaire
Enfin, les produits issus de l’ingénierie tissulaire sont la principale innovation du projet de Règlement européen.
Ils sont désormais définis comme étant tout produit qui « contient des cellules ou tissus issus de l’ingénierie cellulaire ou tissulaire, ou en est constitué ; et présenté comme possédant des propriétés lui permettant de régénérer, réparer ou remplacer un tissu humain, ou est utilisé chez l’être humain ou administré à celui-ci dans ce but »(6) .
Le produit peut contenir des cellules ou tissus d’origine humaine et/ou animale voire des substances supplémentaires, telles que des produits cellulaires ou des substances chimiques ; être viable ou non.
Pour être considérés comme « issus de l’ingénierie cellulaire et tissulaire », les cellules ou tissus doivent :
- avoir été soumis à une manipulation importante (à l’exclusion notamment du découpage, de la centrifugation, de la stérilisation et de l’irradiation), de sorte que leurs caractéristiques biologiques, leurs fonctions physiologiques ou leurs propriétés structurelles originales utiles à la régénération, la réparation ou au remplacement prévus, sont modifiées ; ou
- ne pas être destinées à être utilisés pour la même fonction chez le receveur et chez le donneur ; ou
- constituer une partie d’un médicament combiné de thérapie innovante (voir point 4).
Les médicaments commercialisés actuellement sont notamment des tissus tels que la peau, le cartilage et les os. La recherche porte quant à elle notamment sur les vaisseaux sanguins, les tissus du muscle cardiaque, les systèmes nerveux central et périphérique et le pancréas (7).
Ces médicaments sont destinés à régénérer, réparer ou remplacer des tissus ou organes qui seraient endommagés ou ne rempliraient plus leur fonction, notamment en cas de brûlure de la peau ou de foie ne fonctionnant plus.
4. Zone grise
Malgré les définitions reprises ci-dessus, il n’est cependant pas toujours facile de déterminer en pratique si un médicament tombe dans le champ d’application du Règlement européen en projet.
Si le médicament intègre à la fois un médicament de thérapie innovante et un dispositif médical (implantable actif ou non) et que la partie cellulaire ou tissulaire n’a pas une action accessoire au dispositif médical, il est traité comme un médicament de thérapie innovante (8). Dans ce cas, l’EMEA doit tenir compte des résultats de l’éventuelle évaluation du dispositif médical par l’organisme compétent ; ce dispositif médical doit en tout état de cause respecter les différentes exigences légales (9).
En cas de doute, l’EMEA peut donner sur demande une recommandation scientifique visant à déterminer si le produit concerné doit ou non être considéré comme un médicament de thérapie innovante.
II. Procédure
En droit pharmaceutique, le demandeur peut requérir une autorisation de mise sur le marché pour son médicament par le biais :
- d’une procédure nationale (il introduit alors un dossier dans chaque pays dans lequel il souhaite commercialiser son médicament), ou
- d’une procédure centralisée au niveau européen dans laquelle la demande est introduite auprès de l’EMEA qui rend un avis à la Commission européenne qui prend la décision finale.
En raison du nombre limité d’experts existant en la matière, le Règlement européen prévoit uniquement la possibilité de la procédure centralisée (10) et la création d’un comité spécialisé au sein de l’EMEA, le comité des thérapies innovantes.
A partir du moment où la demande d’autorisation de mise sur le marché est introduite, l’EMEA, plus particulièrement le comité des médicaments à usage humain, dispose en principe d’un délai de 210 jours pour rendre son avis scientifique après avoir consulté le comité des thérapies innovantes. Le comité des médicaments à usage humain peut s’écarter de l’avis du comité des thérapies innovantes dans la mesure où il annexe à son propre avis une justification scientifique circonstanciée.
Dès que l’avis est transmis à la Commission européenne, celle-ci a 15 jours pour communiquer aux demandeurs et aux Etats membres un projet de décision. La Commission européenne prend ensuite une décision définitive après consultation des Etats membres.
Le Règlement européen prévoit également que le comité des thérapies innovantes peut être consulté pour donner divers avis au sujet des médicaments de thérapie innovante (suspension ou retrait de l’autorisation de mise sur le marché d’un médicament de thérapie innovante, …).
1. Conditions
Les exigences en matière d’autorisation de mise sur le marché sont d’ordre éthique et technique.
2. Exigences éthiques
De manière générale, le projet de Règlement européen a été adopté avec le souci de respecter (11) la Charte des droits fondamentaux de l’Union européenne et en tenant compte de la Convention d’Oviedo du 4 avril 1997 pour la protection des droits de l’homme et de la dignité de l’être humain à l’égard des applications de la biologie et de la médecine : Convention sur les droits de l’homme et la biomédecine.
Cette dernière convention impose notamment le respect de la dignité de l’être humain, le respect de normes de conduite en cas de recherche scientifique, la protection particulière des personnes se prêtant à une recherche scientifique, la règle selon laquelle le corps humain ne peut être une source de profit.
En cas d’utilisation de cellules et tissus humains, le texte du projet prévoit également que le don, l’obtention et le contrôle doivent être effectués conformément à la directive européenne n° 2004/23/CE (12) .
On notera en particulier l’obligation de respecter la législation nationale relative au consentement éclairé du donneur de cellule et de tissu (art. 13). Selon cette directive, les Etats membres doivent en outre s’efforcer de garantir les dons volontaires et non rémunérés ; seule une indemnisation limitée à la couverture les frais et les inconvénients du don de cellules ou d’organes peut être tolérée (art. 12).
3. Exigences techniques et bonnes pratiques
Selon le projet de Règlement européen, la Commission formulera les lignes directrices relatives à l’application de bonnes pratiques en matière de fabrication et d’essais cliniques.
La Commission européenne est également chargée d’adapter aux médicaments de thérapie innovante la directive européenne déterminant les conditions d’utilisation de médicaments expérimentaux et d’établir les exigences techniques spécifiques aux médicaments issus de l’ingénierie tissulaire afin de tenir compte de l’évolution de la science et de la technique.
Enfin, le projet de Règlement européen impose à toute demande d’autorisation de mise sur le marché d’un médicament issu de l’ingénierie tissulaire d’inclure une description des caractéristiques physiques et du fonctionnement du médicament ainsi qu’une description de ses méthodes de conception. Des informations similaires sont déjà exigées pour les médicaments de thérapie génique ou cellulaire (13) .
III. Mise sur le marché
Lorsque le médicament de thérapie innovante est autorisé à être mis sur le marché, outre diverses obligations particulières en matière d’information des patients et des professionnels de la santé (notice scientifique, emballage extérieur, conditionnement primaire et notice destinée au patient), le projet de Règlement européen impose des obligations particulières en matière de gestion des risques et de l’efficacité des médicaments ainsi que de leur traçabilité. Une telle spécificité est notamment exigée par le fait qu’un médicament de thérapie innovante est susceptible de rester plus longtemps dans le corps humain qu’un médicament traditionnel.
1. Gestion des risques et de l’efficacité du médicament
Le projet de Règlement européen prévoit en premier lieu une obligation générale à tout demandeur d’une autorisation de mise sur le marché. Dans sa demande, il doit préciser les mesures qu’il envisage pour assurer le suivi de l’efficacité de son médicament.
Le demandeur peut par exemple exposer le type d’études observationnelles (14) qu’il entend conduire après la mise sur le marché de son médicament. Ce type d’étude est destiné à étudier le médicament dans la pratique médicale courante.
S’il existe un motif de préoccupation particulière sur l’efficacité ou la sécurité d’un médicament, la Commission européenne peut en outre imposer, sur avis de l’EMEA, un système de gestion des risques. Ce système a « pour but de déceler, prévenir ou réduire au minimum les risques liés aux médicaments de thérapie innovante, ainsi que l’évaluation de l’efficacité de ce système, ou la réalisation d’études spécifiques par le titulaire de l’autorisation après la mise sur le marché ».
L’EMEA peut en outre demander la présentation de rapports additionnels évaluant l‘efficacité de ce système de gestion des risques et les résultats de toute étude réalisée.
Il s’agit d’un outil essentiel pour garantir la sécurité de patients traités avec des médicaments encore peu connus et qui s’ajoute – et dépasse largement – aux dispositions traditionnelles en matière de pharmacovigilance (15) . Il permet en effet d’imposer au demandeur un rôle beaucoup plus actif dans l’étude de l’efficacité et de la sécurité du médicament après sa mise sur le marché ; ce système dépasse largement la simple collecte et analyse d’informations sur les effets indésirables des médicaments.
La Commission européenne pourrait donc imposer au demandeur d’effectuer une étude suivant sur le long terme les effets indésirables rencontrés par les patients.
Des lignes directrices seront élaborées ultérieurement par l’EMEA pour détailler la mise en œuvre de ces obligations.
2. Système de traçabilité
Quoique certains groupes d’intérêt proposaient un système de traçabilité centralisé auprès d’une institution européenne indépendante (préféré par certains notamment pour éviter tout problème en matière d’anonymat des patients ou de relations entre entreprises et hôpitaux), la Commission européenne a préférée imposer à tous les détenteurs d’une autorisation de mise sur le marché de mettre en place et de tenir à jour un système de traçabilité du médicament, des matières premières utilisées ainsi que de toutes les substances en contact avec les cellules et les tissus en passant par toutes les phases (notamment la fabrication, le transport et l’administration).
L‘endroit (hôpital, institution ou cabinet de consultation) dans lequel le médicament est utilisé doit de son côté établir et tenir à jour un système de suivi du médicament et du patient traité.
Ces obligations s’additionnent éventuellement aux obligations de suivi et de contrôle prévues dans la directive européenne n° 2004/23/CE.
3. Mesures incitatives
Afin de soutenir les entreprises actives dans le domaine des thérapies innovantes, souvent des PME, le projet de Règlement européen prévoit deux procédures de consultation pour leur donner accès à l’expertise de l’EMEA :
1. consultation sur la conception et la réalisation de la pharmacovigilance et du système de gestion des risques avec une réduction de 90 % du fee,
2. consultation exclusivement par les PME pour certifier les données relatives à la qualité ainsi que les données non cliniques de leurs médicaments.
IV. Entrée en vigueur et période transitoire
Le projet de Règlement européen doit encore être approuvé par le Parlement européen et le Conseil.
Ce projet a été bien accueilli par les différents groupes d’intérêt consultés et devrait être adopté rapidement. La Commission européenne prévoit l’entrée en vigueur du Règlement européen pour fin 2007.
Les médicaments de thérapie innovante sur le marché au moment de l’entrée en vigueur du projet de règlement européen devront se conformer au futur Règlement européen dans un délai de deux ans.
V. Conclusion
La Commission européenne a adopté un projet important et bien accueilli pour assurer la sécurité juridique, la santé publique et la compétitivité des entreprises dans le secteur des thérapies innovantes.
La procédure centralisée et les différentes obligations post-marketing répondent en grande partie aux soucis exprimés par les différents groupes d’intérêt consultés.
En pratique, les entreprises pharmaceutiques doivent anticiper l’entrée en vigueur de ce nouveau Règlement européen (le dossier du médicament actuellement en phase d’essai clinique et qui sera soumis en 2008 respecte-t-il le futur Règlement européen ; préparation, à partir de 2008, à la mise en place de mesures en matière de gestion des risques et de traçabilité ; préparation de la période transitoire pour les médicaments existants).
Les autorités devront également s’assurer du respect effectif des différentes obligations post-marketing et veiller notamment au respect de la vie privée des patients.
Nicolas Herbatschek et Didier Putzeys
Avocats
Putzeys ShawnCoulson
Notes:
(1) Proposition de Règlement européen concernant les médicaments de thérapie innovante et modifiant la directive 2001/83/CE ainsi que le règlement (CE) n° 726/2004, COM (2005) 567, http://pharmacos.eudra.org/F2/advtherapies/index.htm
(2) art. 2, § 1er, dir. eur. n° 2001/83/CE du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain.
(3) considérant n° 5 du projet de Règlement européen.
(4) point 1, de la partie IV de l’annexe 1, dir. eur. n° 2001/83/CE.
(5) point 2, de la partie IV de l’annexe 1, dir. eur. n° 2001/83/CE.
(6) art. 2, 1., (b) du projet de Règlement européen.
(7) Institute for Prospective Technological Studies, Human tissue-engineered products. Today’s market and future prospects, janvier 2004, http://pharmacos.eudra.org/F2/advtherapies/docs/ipts21000en.pdf, p. 9 et sv.
(8) art. 2, 1., (d) du projet de Règlement européen.
(9) pour les dispositifs médicaux : annexe I, dir. eur. n° 93/42/CEE du 14 juin 1993 relative aux dispositifs médicaux et annexe I, dir. eur. n° 90/385/CEE du 20 juin 1990 concernant le rapprochement des législations des Etats membres relatives aux dispositifs médicaux implantables actifs.
(10) Règlement européen n° 726/2004 du 31 mars 2004 établissant des procédures communautaires pour l’autorisation et la surveillance en ce qui concerne les médicaments à usage humain et à usage vétérinaire, et instituant une Agence européenne des médicaments (J.O.C.E., 30 avril 2004, L 136/1).
(11) COM(2005) 567 du 16 novembre 2005, p. 11.
(12) Directive européenne n° 2004/23/CE du 31 mars 2004 relative à l’établissement de normes de qualité et de sécurité pour le don, l’obtention, le contrôle, la transformation, la conservation, le stockage et la distribution des tissus et cellules humains, J.O.C.E., 7 avril 2004, L 102/48.
(13) points 1.2 et 2, partie IV, annexe I, dir. eur. 2001/83/CE.
(14) Directive européenne n° 2001/20/CE du 4 avril 2001 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des États membres relatives à l'application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à usage humain ; Loi du 7mai 2004 relative aux expérimentations sur la personne humaine. On notera en particulier que la loi belge impose que les études observationnelles prospectives doivent être soumises à un comité d’éthique avant d’être exécutées. Ceci est toutefois hypothétique en raison de l’arrêt de la Cour d’arbitrage n° 164/2005 du 16 novembre 2005 qui a partiellement annulé ladite loi.
(15) art. 101 et sv., dir. eur. n° 2001/83/CE.
Source : DroitBelge.Net - Actualités - 19 décembre 2005
| Recherchez gratuitement dans les archives |
Pour rechercher une ou plusieurs actualités sur DroitBelge.Net, entrez une date ou une période et/ou précisez un mot clef. |